藥物警戒快訊第8期（總第172期） 內(nèi)容提要 歐盟限制線型含釓對比劑的使用 澳大利亞提示含釓對比劑的腦部釓沉積風(fēng)險 英國警示達(dá)利珠單抗重度肝損傷風(fēng)險 英國警示超適應(yīng)癥使用苯達(dá)莫司汀可導(dǎo)致死亡率增加   歐盟限制線型含釓對比劑的使用 2017年7月21日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布消息稱，其已經(jīng)完成對含釓對比劑（GBCA）的評估，確認(rèn)在磁共振成像掃描中限制使用某些線型GBCA，并暫停其他線型GBCA的上市許可。EMA人用藥品委員會在評估后發(fā)現(xiàn)，使用GBCA后可造成釓在腦組織中的沉積，因此提出以上建議。 目前尚無證據(jù)表明腦部釓沉積會對患者造成任何傷害，但是EMA已建議限制使用某些靜脈用線型GBCA，以防止可能與腦部釓沉積相關(guān)的任何風(fēng)險。 3種線型GBCA仍可上市使用。釓塞酸（Gadoxetic acid）和釓貝酸（Gadobenic acid）可繼續(xù)用于肝臟掃描，因為其被肝臟吸收并滿足重要的診斷需求。另一個是直接注射到關(guān)節(jié)部位的釓噴酸（Gadopentetic acid），其釓濃度極低，可繼續(xù)用于關(guān)節(jié)掃描。同時，建議暫停其他靜脈用線型GBCA（釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺）在歐盟上市。 另一類稱為環(huán)型的GBCA（釓布醇、釓特酸和釓特醇），比線型GBCA更穩(wěn)定且釋放釓的傾向較低。這些產(chǎn)品可以繼續(xù)用于當(dāng)前適應(yīng)癥，但應(yīng)使用獲得清晰圖像的最低劑量，且僅在非增強(qiáng)掃描不適用時才能使用。 EMA稱，若相關(guān)企業(yè)可提供證據(jù)，表明在某些特定患者中使用線型GBCA的獲益遠(yuǎn)高于腦沉積風(fēng)險，或者能夠完善產(chǎn)品，使其不會顯著釋放釓或在身體組織中引起釓沉積，則可以解除線型GBCA的暫?；蛳拗剖褂么胧?。 患者須知 ●   GBCA可幫助在人體掃描時向患者提供清晰的體內(nèi)圖像。 ●   使用GBCA掃描后，少量釓可在腦部沉積，但目前尚無證據(jù)表明這些少量釓可引起任何傷害。 ●   作為預(yù)防措施，醫(yī)生將停止使用部分靜脈內(nèi)使用的GBCA，某些其他GBCA也僅在其他制劑不適用時使用，例如在肝臟掃描時。 ●   GBCA對于診斷危及生命和致殘性疾病至關(guān)重要。 ●   如果掃描需要使用GBCA，醫(yī)生將使用獲得清晰圖像的最低劑量。 醫(yī)務(wù)人員須知 ●   腦部釓沉積已通過質(zhì)譜分析以及在腦組織中信號增強(qiáng)得到證實。 ●   可靠的數(shù)據(jù)以及體外和非臨床研究已表明，線型GBCA從配體分子釋放釓的程度遠(yuǎn)大于環(huán)型GBCA。 ●   目前，尚未發(fā)現(xiàn)任何GBCA腦部釓沉積引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如認(rèn)知或運動障礙。 ●   靜脈使用的線型藥物釓雙胺和釓弗塞胺，以及線型藥物的靜脈內(nèi)制劑釓噴酸的上市許可已在歐盟暫停。 ●   兩種靜脈使用的線型藥物（釓塞酸和釓貝酸）仍可繼續(xù)可用，因為這些藥物經(jīng)肝臟吸收，可用于成像較差的肝血管病變，尤其在延遲相成像中。其他試劑還沒有在此方面進(jìn)行充分研究。 ●   線型藥物釓噴酸的關(guān)節(jié)內(nèi)制劑仍可繼續(xù)使用，因為此類掃描所需的釓劑量非常低。 ●   所有環(huán)型GBCA——釓布醇、釓特酸和釓特醇均可繼續(xù)使用。 ●   醫(yī)務(wù)人員只有在非增強(qiáng)掃描不適用的情況下才能使用GBCA。 ●   醫(yī)務(wù)人員應(yīng)始終使用能提供充分診斷的增強(qiáng)掃描的最低劑量。 ●   歐盟市場上保留的GBCA的產(chǎn)品信息將進(jìn)行相應(yīng)更新。 （EMA網(wǎng)站）   澳大利亞提示含釓對比劑的腦部釓沉積風(fēng)險 2017年7月28日，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）評估了含釓對比劑（GBCA）的最新信息，告知消費者和醫(yī)務(wù)人員在磁共振成像掃描過程中使用GBCA后，少量釓可能會沉積在腦中。目前尚未確定大腦中釓沉積的有害影響，但TGA正在與這些產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)合作，修改產(chǎn)品安全性信息。 GBCA注射到患者的靜脈中，可以增強(qiáng)內(nèi)臟器官、血管和組織的磁共振成像掃描質(zhì)量。磁共振成像掃描可幫助醫(yī)務(wù)人員診斷疾病狀況。GBCA有兩種類型：線型和環(huán)型。已發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，與環(huán)型GBCA相比，線型GBCA可能會在大腦中產(chǎn)生更多的釓沉積。TGA將繼續(xù)監(jiān)測上述風(fēng)險，必要時采取進(jìn)一步措施。 TGA告之患者和醫(yī)務(wù)人員，釓在腦中沉積僅與磁共振成像掃描中使用的GBCA有關(guān)，不涉及用于其他成像程序的其他類型的對比劑。GBCA的產(chǎn)品信息中曾提示釓“不會穿過完整的血腦屏障”，在某些情況下，釓不會在正常腦組織中蓄積?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明這可能發(fā)生。 雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)大腦中釓沉積的有害影響，但TGA和生產(chǎn)企業(yè)正在更新產(chǎn)品信息，并建議審慎使用GBCA，尤其是線型GBCA。TGA建議在必須使用GBCA的情況下，應(yīng)使用最低有效劑量，并謹(jǐn)慎選擇GBCA種類。TGA還建議除非臨床必須，應(yīng)避免重復(fù)使用這些對比劑進(jìn)行掃描。 參考文獻(xiàn)： ●   Cao, Y, Huang,DQ, Shih, G, & Prince, MR (2016). 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Eur Radiol. 2016 Feb 24. （澳大利TGA網(wǎng)站）   英國警示達(dá)利珠單抗重度肝損傷風(fēng)險 2017年7月20日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MAHR）發(fā)布信息稱，正在緊急評估歐洲范圍內(nèi)有關(guān)達(dá)利珠單抗（Daclizumab,商品名Zinbryta）的肝臟安全性，以及評估接受治療的患者情況，并要求達(dá)利珠單抗僅用于治療選擇有限的患者，同時密切監(jiān)測肝功能。 達(dá)利珠單抗150mg注射液于2016年7月在歐盟獲準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥，目前在英國主要用于臨床試驗。英國國家健康和保健醫(yī)學(xué)研究所（NICE）與蘇格蘭醫(yī)療聯(lián)合體于2017年4月發(fā)布了達(dá)利珠單抗的使用建議。 建議醫(yī)務(wù)人員對患者進(jìn)行評估。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡快評估目前正在接受達(dá)利珠單抗治療的所有患者，以確定他們是否適合繼續(xù)使用該藥品，包括與患者討論風(fēng)險。如果患者不在限制的適應(yīng)癥范圍內(nèi)或未達(dá)到預(yù)期療效，則考慮停止治療?；颊咴诮邮苓_(dá)利珠單抗治療期間以及末次給藥后4個月內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)經(jīng)常關(guān)注臨床表現(xiàn)和監(jiān)測肝功能（血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平），至少每月一次。密切觀察患者肝損傷的體征和癥狀。如果有肝損傷證據(jù)（臨床或?qū)嶒炇覚z查），應(yīng)停止治療并立即轉(zhuǎn)診至肝病專家。 達(dá)利珠單抗僅限于在以下患者中使用：（1）對至少一種疾病修飾療法失敗的高度活動性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。（2）不適合與其他疾病修飾療法聯(lián)合治療的重度復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。 目前，達(dá)利珠單抗對已有肝臟疾病或肝損傷的患者禁用，對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為正常值上限兩倍或以上的患者不推薦使用。 有自身免疫性疾?。ǘ喟l(fā)性硬化癥除外）病史的患者不推薦使用。同時服用具有潛在肝毒性藥品時應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥，包括非處方藥和草藥補(bǔ)充劑。 歐洲范圍內(nèi)對達(dá)利珠單抗啟動的緊急評估源于一項正在開展的觀察性研究，在這項研究中發(fā)生1例肝損傷死亡病例（暴發(fā)性肝衰竭）以及4例嚴(yán)重肝損傷病例。在歐盟批準(zhǔn)達(dá)利珠單抗上市時肝損害為已知風(fēng)險。盡管已采取多項措施控制該風(fēng)險，包括要求定期監(jiān)測肝功能，以及向醫(yī)務(wù)人員和患者提供關(guān)于肝損害風(fēng)險的教育材料。然而，盡管治療前和治療期間肝功能監(jiān)測結(jié)果均在正常范圍內(nèi)，仍出現(xiàn)了死亡病例。 關(guān)于肝損害風(fēng)險現(xiàn)有的建議包括：與患者討論肝損害風(fēng)險，并向其提供患者卡；告知患者如果發(fā)生任何肝損害癥狀，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲減退、皮膚和眼睛發(fā)黃以及深色尿，應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生；在轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高的情況下，可能需要中斷或中止治療（見達(dá)利珠單抗產(chǎn)品特征概要，具體如下表所示）。 *如果發(fā)現(xiàn)其他病因，數(shù)值恢復(fù)正常，或者恢復(fù)治療對患者的獲益超過風(fēng)險，則可考慮重新啟動治療。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。ULN：正常值上限。 MHRA將公開發(fā)布信函告知醫(yī)務(wù)人員：迅速評估目前正在接受治療的患者情況，僅用于治療選擇有限的多發(fā)性硬化患者，以及密切監(jiān)測肝功能的必要性。該評估一旦完成，MHRA將提供進(jìn)一步信息。 （英國MHRA網(wǎng)站）   英國警示超適應(yīng)癥使用苯達(dá)莫司汀可導(dǎo)致死亡率增加 2017年7月20日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布消息稱，近期臨床試驗證據(jù)表明，超適應(yīng)癥使用苯達(dá)莫司（Bendamustine,商品名Levact）進(jìn)行聯(lián)合治療可導(dǎo)致死亡率增加。 苯達(dá)莫司汀的獲批適應(yīng)癥為： 1. 慢性淋巴細(xì)胞白血病（Binet B期或C期）的一線治療，適用于不宜進(jìn)行氟達(dá)拉濱聯(lián)合化療者； 2. 單獨用于治療惰性非霍奇金淋巴瘤，適用于利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療期間或治療后6個月內(nèi)病情進(jìn)展者； 3. 與潑尼松聯(lián)合使用作為多發(fā)性骨髓瘤（Durie-SalmonⅡ期進(jìn)展或Ⅲ期）的一線治療，適用于不具備自體干細(xì)胞移植條件，且在確診時患有臨床神經(jīng)病變、限制了沙利度胺或含硼替佐米藥品使用的65歲以上患者。 近期針對未獲批適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗或奧妥珠單抗聯(lián)合使用時存在安全風(fēng)險，死亡率有所增高。報告的死亡主要是與細(xì)菌性感染（敗血癥、肺炎）和機(jī)會性感染（如卡氏肺囊蟲肺炎、水痘-帶狀皰疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染）有關(guān)，同時也報告了部分致死性心臟毒性、神經(jīng)毒性和呼吸系統(tǒng)毒性事件。歐洲上市后數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：苯達(dá)莫司汀治療發(fā)生機(jī)會性感染的風(fēng)險高于既往認(rèn)知?，F(xiàn)有信息顯示，使用苯達(dá)莫司汀后發(fā)生感染的頻率和結(jié)局取決于臨床條件，差異極大。頻繁出現(xiàn)機(jī)會性感染可能與淋巴細(xì)胞減少和CD4陽性T細(xì)胞計數(shù)低相關(guān)。在接受苯達(dá)莫司汀治療后，有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)了最短持續(xù)7-9個月的淋巴細(xì)胞減少（<600個/L）和CD4陽性T細(xì)胞計數(shù)低（<200個/L）。與利妥昔單抗聯(lián)合使用時，上述現(xiàn)象更為多見。 該產(chǎn)品說明已更新，MHRA提醒公眾和醫(yī)護(hù)人員關(guān)注警示信息里有關(guān)機(jī)會性感染的部分。 MHRA建議：治療期間應(yīng)全程監(jiān)測患者的呼吸系統(tǒng)體征和癥狀；提醒患者及時報告新出現(xiàn)的感染征兆，包括發(fā)熱或呼吸系統(tǒng)癥狀；如果出現(xiàn)機(jī)會性感染的征兆，應(yīng)考慮停止使用苯達(dá)莫司汀。 此外，已有慢性乙肝病毒攜帶者在使用苯達(dá)莫司汀后出現(xiàn)病毒再激活的報告，有患者因此導(dǎo)致急性肝衰竭或死亡。MHRA建議密切監(jiān)測乙型肝炎病毒攜帶者活動性感染的體征和癥狀。 （MHRA網(wǎng)站）   以上全部內(nèi)容均摘自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站